Nuove strategie terapeutiche in FC

Il trattamento della fibrosi cistica (FC) sta attraversando un periodo di rapida evoluzione grazie all’introduzione di molecole in grado di correggere la struttura e migliorare la funzione della proteina CFTR.

Terapie attualmente in commercio

Modulatori

I modulatori rappresentano una nuova categoria di farmaci in grado di incrementare la sintesi (amplificatori), la processazione intracellulare (correttori) o di migliorare il difetto funzionale (potenziatori) della proteina CFTR. Attualmente in commercio sono disponibili:

Ivacaftor (Kalydeco)

Ivacaftor è un potenziatore in grado di aumentare il gating del canale CFTR, il cui impiego in Italia è stato approvato a luglio 2012, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età ≥ 6 anni e di peso ≥ 25 kg, con una mutazione R117H CFTR o una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR. ¹ Ivacaftor è stato la prima molecola in grado di agire sulla funzionalità della proteina CFTR difettosa; purtroppo, però, solo circa il 5% della totalità dei pazienti FC possiede le mutazioni menzionate e può usufruire della terapia. ²

Studi registrativi

L’efficacia di ivacaftor è stata valutata in due studi di fase 3 (STRIVE ed ENVISION), multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti clinicamente stabili affetti da FC, che presentavano la mutazione G551D nel gene CFTR in almeno 1 allele e avevano una previsione di FEV1 ≥ 40%. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 48 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte. L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione assoluta media dal basale della percentuale del FEV1 predetto, nell’arco di 24 settimane di trattamento.

Efficacia e tollerabilità

Negli studi clinici, ivacaftor ha migliorato la funzionalità polmonare, con un aumento medio della FEV1 del 10%; ha portato inoltre ad aumento del peso corporeo e a un generale miglioramento della qualità di vita dei pazienti con mutazioni di classe III. ³
Con ivacaftor, il valore di cloro nel sudore, che riflette la funzionalità in vivo di CFTR, è diminuito da un valore medio di 100 nmol/L fino a un valore medio di 50 nmol/L. I pazienti inoltre hanno sperimentato meno esacerbazioni.
In un setting di real life questi risultati si sono tradotti in una miglior sopravvivenza, in un minor numero di trapianti polmonari e in una minore insorgenza di complicanze. ⁴
Il farmaco è stato generalmente ben tollerato, nonostante sia stato osservato un innalzamento degli enzimi epatici in circa il 30% dei pazienti. ⁴

Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi)

La combinazione di lumacaftor e ivacaftor è stata approvata a novembre 2015 da AIFA per pazienti FC di età ≥ 6 anni con mutazione omozigote F508del, pattern genetico che in Italia coinvolge circa il 22% dei pazienti. ^2,5
Lumacaftor è un correttore di CFTR che agisce direttamente su F508del-CFTR per migliorarne l’elaborazione e il trafficking cellulare. Esso agisce insieme a ivacaftor e l’effetto combinato si traduce in un aumento della quantità e della funzione di F508del-CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento del trasporto di ioni cloruro. ⁵

Studi registrativi

L’efficacia di lumacaftor/ivacaftor in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del è stata valutata in due studi clinici randomizzati (TRAFFIC e TRANSPORT), in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 1.108 pazienti clinicamente stabili, nei quali 737 pazienti sono stati randomizzati al gruppo lumacaftor/ivacaftor e trattati con questa associazione.
I pazienti in entrambi gli studi sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere lumacaftor 600 mg una volta al giorno/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore, lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore, oppure placebo. I pazienti hanno assunto il farmaco con alimenti contenenti grassi per 24 settimane, in aggiunta alle terapie prescritte per la FC.
L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione assoluta rispetto al basale della ppFEV1 alla settimana 24.

Efficacia e tollerabilità

In entrambi gli studi, il trattamento ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1. Il miglioramento medio della ppFEV1 ha avuto un’insorgenza rapida (giorno 15) ed è stato sostenuto durante tutte le 24 settimane dello studio. Inoltre, alla settimana 24, la percentuale di pazienti rimasti liberi da esacerbazioni polmonari è risultata significativamente più elevata per i pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, rispetto al placebo. ⁵ Le reazioni avverse più comuni identificate negli studi di fase III comprendevano infezioni e infestazioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, capogiri, congestione nasale, tosse produttiva, dispnea, dolore addominale, nausea e diarrea. ⁵

Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi)

La combinazione tezacaftor/ivacaftor è destinata a pazienti di età ≥ 6 anni omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e con una copia di una delle 14 mutazioni «residual function» (P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G e 384910kbC→T). In Italia è stata autorizzata da AIFA a ottobre 2018.⁶

Studi registrativi

L’efficacia di tezacaftor+ivacaftor è stata dimostrata in due studi clinici controllati di fase III, in doppio cieco (studio EVOLVE e studio EXPAND) e in uno studio di estensione in aperto (EXTEND).

Lo studio EVOLVE (661 106) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane. Sono stati randomizzati in totale 504 pazienti di età ≥ 12 anni (età media 26,3 anni) omozigoti per la mutazione F508del (randomizzazione 1:1: 248 tezacaftor+ivacaftor in associazione a ivacaftor, 256 placebo). Allo screening, i pazienti avevano una percentuale di ppFEV1 compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1 media al basale era pari al 60,0% (intervallo: da 27,8% a 96,2%). ⁶

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Efficacia e tollerabilità

Nel primo studio, la differenza tra tezacaftor/ivacaftor e placebo per l’endpoint primario della variazione media assoluta della ppFEV1, dal basale alla settimana 24 compresa, era di 4 punti percentuali (p<0,0001). Il miglioramento medio della ppFEV1 è stato osservato alla prima valutazione il giorno 15 ed è stato mantenuto durante tutte le 24 settimane del periodo di trattamento. I miglioramenti sono stati osservati indipendentemente dall’età, dal sesso, dai valori di ppFEV1 al basale e dalla colonizzazione da parte di Pseudomonas aeruginosa. ⁶
Anche nel secondo studio clinico, il trattamento con tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1.
In termini di tollerabilità, tezacaftor-ivacaftor è risultato generalmente sicuro; tezacaftor sembra essere meglio tollerato rispetto a lumacaftor e sembra essere associato a minori problematiche relative all’interazione con altri farmaci. ⁴

Tezacaftor/ivacaftor elexacaftor (Kaftrio)

La combinazione dei tre modulatori tezacaftor, ivacaftor, elexacaftor (IVA/TEZ/ELX) è stata approvata da AIFA ad agosto 2020 ed è indicata in pazienti con FC di età ≥ 6 anni che hanno almeno una mutazione F508del nel gene CFTR. *
Elexacaftor e tezacaftor sono correttori di CFTR e agevolano l’elaborazione e il traffico cellulare di F508del-CFTR, Ivacaftor incrementa la probabilità di apertura del canale. L’effetto combinato dei tre modulatori si traduce in un aumento della quantità e della funzione della CFTR mutata sulla superficie cellulare.

*Attualmente In Italia Kaftrio è rimborsato dal sistema sanitario nazionale per i pazienti di età ≥12 anni.

Studi registrativi

L’efficacia della triplice terapia è stata dimostrata in tre studi clinici di fase III, tra cui uno studio di 24 settimane in pazienti con una mutazione F508del e una mutazione minima (studio VX 445-102) e uno studio di 4 settimane in pazienti con mutazione omozigote F508del (studio VX 445-103).

Lo studio 445-102 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su pazienti che avevano una mutazione F508del su un allele e una mutazione a funzione minima sul secondo allele. I pazienti affetti da FC eleggibili per questo studio dovevano avere mutazioni di classe I che prevedibilmente causano la mancata produzione di proteina CFTR (comprendenti mutazioni non senso, mutazioni di splicing canoniche e mutazioni frameshift per inserzioni/delezioni sia piccole (≤ 3 nucleotidi) sia non piccole (> 3 nucleotidi)), oppure mutazioni missense che portano a una proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde a ivacaftor e a tezacaftor/ivacaftor in vitro. In totale 403 pazienti di età ≥ 12 anni (età media 26,2 anni) sono stati randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, il placebo o IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV1 compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1 media al basale era pari al 61,4% (intervallo: 32,3%, 97,1%). ⁷
Lo studio 445-103 è uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto in pazienti omozigoti per la mutazione F508del. In totale, 107 pazienti di età ≥ 12 anni (età media 28,4 anni) hanno ricevuto a tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor durante un periodo preliminare in aperto di 4 settimane e sono stati poi randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, IVA/TEZ/ELX in associazione a ivacaftor o tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor nel corso di un periodo di trattamento in doppio cieco di 4 settimane. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV1 compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1 media al basale, dopo il periodo preliminare di trattamento, era pari al 60,9% (intervallo: 35,0%, 89,0%). ⁷

*Attualmente In Italia Kaftrio è rimborsato dal sistema sanitario nazionale per i pazienti di età ≥ 12 anni.

Efficacia e tollerabilità

In entrambi gli studi la triplice combinazione ha soddisfatto gli endpoint primari (variazione assoluta media della ppFEV1) e ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in tutti i principali endpoint secondari (numero di esacerbazioni, variazione assoluta dei valori di cloruro nel sudore, variazione del punteggio CFQ-R, variazione assoluta della BMI).
In particolare, è stato osservato un miglioramento medio assoluto della ppFEV1 di 14,3 punti percentuali rispetto al basale nel corso di 24 settimane di trattamento rispetto a placebo (p<0,0001) in pazienti con una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima. Miglioramenti statisticamente significativi sono stati osservati in tutti gli endpoint secondari, compresa una riduzione del 63% nel tasso annuo di esacerbazioni polmonari rispetto al placebo (p<0,0001). ⁷
La triplice combinazione è stata generalmente ben tollerata nello studio di 24 settimane. La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado lieve o moderato. Gli eventi avversi più comuni, che si sono verificati nel 15% o più dei pazienti, indipendentemente dal gruppo di trattamento, sono stati: esacerbazioni polmonari infettive, aumento dell’espettorato, mal di testa e tosse. ^7,8

Evidenze dagli studi di real-world

La triplice combinazione IVA/TEZ/ELX si è dimostrata in grado di migliorare la funzionalità polmonare, la BMI e la qualità di vita in adulti e bambini con almeno una copia della mutazione F508del. Nonostante le recenti evidenze prodotte relative all’efficacia e alla sicurezza di questa terapia nel breve periodo, risulta necessaria una continua valutazione degli outcome, tenendo in considerazione che si sta parlando di un trattamento che dovrà essere somministrato per la maggior parte della vita del paziente.
In questo contesto, diversi studi di real-world sono attualmente in corso con lo scopo di determinare la sostenibilità del miglioramento della triplice terapia osservato negli studi clinici, gli effetti extra-polmonari e la sicurezza a lungo termine.

Importanti risultati sono stati ottenuti in soggetti con malattia polmonare grave (ppFEV1 < 40%), che rappresentano la popolazione più difficile da trattare e con un maggior carico di malattia e che normalmente vengono esclusi dagli studi clinici.
In un ampio studio osservazionale, condotto in Francia su 245 pazienti, con un follow-up della durata di 3 mesi, la triplice combinazione IVA/TEZ/ELX è risultata essere associata a un rapido miglioramento clinico e spesso l’indicazione per il trapianto al polmone è stata sospesa. ⁹
è stato condotto inoltre uno studio retrospettivo, osservazionale, italiano, in 26 pazienti con malattia polmonare avanzata (ppFEV1 < 40), omozigoti per la mutazione F508del. Durante lo studio, i pazienti sono stati trattati per 48 settimane con IVA/TEZ/ELX. È stato osservato che la triplice terapia è significativamente associata a un miglioramento della funzionalità polmonare e del punteggio CFQ-R. Inoltre, è stata registrata una riduzione significativa nel tasso annuale di esacerbazioni polmonari e nell’assunzione della terapia antibiotica. Infine, la terapia con IVA/TEZ/ELX è risultata essere associata a un miglioramento degli outcome extra-polmonari (BMI e SCC). ¹⁰
Negli Stati Uniti è stato condotto uno studio retrospettivo in 3 centri accademici specializzati in FC, che ha mostrato un aumento medio della ppFEV1 di 7,1 in un gruppo di 32 pazienti con mutazione omozigote F508del, dopo un tempo medio di trattamento di 39 giorni.
Un altro studio retrospettivo, osservazionale, è stato condotto nell’arco di un anno di somministrazione di IVA/TEZ/ELX in una popolazione con diversi pattern genetici. In particolare sono stati valutati 22 pazienti con ppFEV1 < 40, e il trattamento ha portato a un miglioramento medio della ppFEV1 di 5,5 dopo 1 mese e di 7,6 dopo 12 mesi. ^11,12,13
Infine, un ampio studio prospettico, osservazionale, condotto su 487 pazienti di età ≥ 12 anni con almeno una mutazione F508del ha mostrato che il trattamento con IVA/TEZ/ELX è associato a un ampio miglioramento nella funzionalità polmonare, nei sintomi respiratori e nella BMI. ¹³

I risultati ottenuti dagli studi osservazionali, combinati con le evidenze degli studi clinici controllati, saranno utili per comprendere le necessità sanitarie in continua evoluzione dei soggetti affetti da FC.

Terapie in fase di sperimentazione

Sono in fase di sperimentazione anche molte altre opzioni terapeutiche in grado di ripristinare il difetto di CFTR o stimolare canali alternativi del cloro.

Ripristino della funzionalità del CFTR

Potenziatori: attualmente sono in atto studi clinici su nuovi potenziatori: QBW251, FDL-176, PTI-808 e VX-561.
Correttori: sono in corso studi di fase I-II per nuove classi di correttori (FDL-169, PTI-801, GLPG2222) in pazienti F508del omozigoti.
Amplificatori: sono stati eseguiti studi di fase precoce su sostanze quali il PTI-428 in grado, quando somministrati in associazione con modulatori, di rendere disponibile più substrato, aumentando così la funzionalità di CFTR in pazienti F508del omozigoti.

Terapie basate su RNA

Un esempio di terapia a base di RNA è rappresentato da MRT5005, che consiste di filamenti di mRNA per l’espressione di CFTR con sequenza corretta. Una volta somministrato tramite inalazione, l’mRNA entra nelle cellule epiteliali e sfrutta i meccanismi cellulari di traduzione ed espressione per la proteina CFTR. Questo trattamento mira a ripristinare il canale ionico difettoso/assente indipendentemente dalla mutazione genetica. Per questo tipo di terapia sono in corso studi di fase I-II. ¹⁴
Sono in fase di sperimentazione anche approcci terapeutici basati su microRNA, in particolare oligonucleotidi RNA antisenso (ASOs) come eluforsen (QR-010). Esso è stato progettato per legarsi a specifiche regioni dell’mRNA in prossimità della sequenza codificante errata e causarne il silenziamento, evitando la codifica di esoni altrimenti responsabili della mutazione. In un recente studio multicentrico, la sua somministrazione intra-nasale ha modificato significativamente i valori dei potenziali nasali di pazienti F508del omozigoti. ¹⁵

Attivazione di canali del cloro alternativi

Un interessante approccio, che potrebbe essere applicato a tutti i pazienti, indipendentemente dal loro genotipo, si basa sulla modulazione di pathway alternativi a quello della CFTR, ma comunque in grado di inibire l’eccessivo assorbimento di sodio e migliorare il trasporto di cloro.³

Nuovi agenti terapeutici per il miglioramento dei sintomi

La gestione della FC non consiste esclusivamente nel ripristino della proteina CFTR e nella sua modifica ma comprende anche trattamenti intensivi per la gestione dei sintomi, che vanno ad agire a livello di processi quali infiammazione, infezione e idratazione bronchiale. Le molecole in fase di sperimentazione, volte al controllo dei sintomi, comprendono: ³

Andecaliximab, un anticorpo contro la MMP9 (metalloproteinasi della matrice-9), attualmente in fase IIb, che dovrebbe ridurre l’infiammazione e migliorare la funzionalità polmonare.
POL6014, una molecola sviluppata per bloccare la funzione dell’elastasi neutrofila. L’inibizione mediata da questa molecola dovrebbe ridurre il deterioramento del tessuto polmonare e l’infiammazione.
LAU-7b, un membro della famiglia dei retinoidi che sembra essere in grado di ridurre la risposta infiammatoria.
CTX-4430, che diminuisce la
produzione di leucotriene B4 e di altri mediatori dell’infiammazione, che sono elevati nei pazienti con FC.

Bibliografia

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Orkambi. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Symkevi. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Kaftrio. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
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Sermet-Gaudelus I, et al. Antisense oligonucleotide eluforsen improves CFTR function in F508del cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019;18(4):536-542.